Ova deca imaju 47 hromozoma umesto 46 koliko ima ostala populacija. Umesto 2 hromozoma koja čine 21. par, ova deca u svojim ćelijama imaju 3 hromozoma (od kojih 2 čine 21. par a jedan je “višak”), pa se zato Daunov sindrom naziva još i Trizomija 21. Primarna trizomija vodi svoje poreklo u poremećenoj mejozi. Rezultat je nerazdvajanja hromozoma u prvoj ili drugoj mejotičnoj deobi. Tokom mejoze jedan gamet umesto jednog hromozoma dobija dva ista, a rezultat oplođenja ovakvog gameta sa normalnim je trizomični zigot. U višku je jedan mali hromozom, a pravilo je da su fenotipske manifestacije (sve karakteristike žive jedinke, od čisto morfoloških osobina do biohemijskih i fizioloških) utoliko teže ukoliko je višak genetskog materijala veći.
Rizici nastanka su: odmakle godine majki, izlaganje jonizirajućem zračenju, infektivni hepatitis, rubeole, autoimuna oboljenja, hemijske supstance.
Translokacija 21-22 hromozoma takođe može biti uzrok nastanka ovog sindroma. Između 3 i 4% svih mongoloida ima translokaciju (prenošenje jednog genetskog materijala sa jednog gena na drugi) kao podlogu svog fenotipa. Nosilac balansirane translokacije (gde nema gubitka hromozomskog materijala) fenotipski je zdrav, ali sa sobom nosi rizik rađanja deteta sa Down-ovim sindromom.
Uzrok mongolizma može biti i mozaicizam. Kod ove pojave u istom organizmu postoje dve populacije ćelija, jedna sa normalnim brojem hromozoma i druga sa ekstra hromozomom. Ovaj oblik nastaje tokom razvoja embriona, kada se javljaju abnormalne deobe pod još uvek neosvetljenim okolnostima. Fenotipske karakteristike Down-ovog sindroma kod mozaičnih formi su veoma varijabilne i u direktnoj su korelaciji sa proporcijom normalnih i trizomičnih ćelija, a ova proporcija zavisi od vremenskog perioda kada je u jednoj ćeliji došlo do pojave nerazdvajanja, odnosno u kom stadijumu embriogeneze. Ukoliko je poremećaj nastao ranije to će biti veći broj ćelija sa 47 hromozoma i klinička simptomatologija teža. Forma mozaicizma nije nikad nasledna, ostala deca neće pokazivati kliničke simptome (ovaj podatak je važan za roditelje) . Uzrok ovog poremećaja je u embrionu, odnosno u faktorima koji su delovali na embrion , a ne u nasleđu.
U 95 – 97 % slučajeva Daunov sindrom nije nasledna bolest i javlja se u svim rasama i u svim ekonomskim grupacijama.